Proviene de una familia de artistas, y empezó a tomar sus primeras lecciones de actuación en la adolescencia. Su intervención en la cinta de André Téchiné, Rendez-vous (1985), la catapultó a la fama, convirtiéndola en una de las actrices más reconocidas en su Francia natal. Debutó en el cine anglosajón con La insoportable levedad del ser (The Unbearable Lightness of Being) en 1988, lo que marcó el inicio de su relevante carrera en el ámbito internacional.
En 1993, llamó la atención del director Steven Spielberg, quien le ofreció un papel protagónico en la cinta Jurassic Park, pero lo rechazó para rodar Tres colores: Azul (Trois couleurs: Bleu), de Krzysztof Kieślowski, la primera película de una saga que le proporcionó galardones internacionales, como la Copa Volpi y el premio César. Un éxito todavía superior lo obtuvo en 1996 con El paciente inglés (The English Patient, 1996) un drama británico de Anthony Minghella por el que logró un BAFTA y el Óscar. Volvió a ser considerada para este último en 2000 por su papel protagonista en la cinta Chocolat.
Durante la década de 2000, logró mantener su carrera en términos de crítica, alternando sus interpretaciones entre el francés y el inglés. En 2010, después de obtener el premio a mejor actriz en el festival de cine de Cannes con Copia certificada (Copie conforme), de Abbas Kiarostami, se convirtió en la primera actriz europea en lograr «la triple corona de mejor actriz», habiendo previamente ganado en Berlín con El paciente inglés y en Venecia con Tres colores: Azul.
Algunos títulos notables de su filmografía son Mauvais Sang de 1986, Los amantes del Pont-Neuf de 1991, Herida de 1992, El húsar en el tejado de 1995, Código desconocido de 2000, Caché de 2005, Breaking and Entering de 2006, El vuelo del globo rojo de 2008 y Camille Claudel 1915 de 2013.
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