Los comienzos de su carrera artística fueron muy difíciles hasta que conoció a un agente artístico canadiense que le consiguió uno de sus primeros trabajos de interpretación en Los locos años de Chicago (Gaily, Gaily, 1969). Esta película la llevó a su primer papel protagonista como "Quackser" en Quackser Fortune tiene un primo en el Bronx (Quackser Fortune Has a Cousin in the Bronx, 1970). Acto seguido se fue a Nueva York a estudiar interpretación, y una vez allí pagó sus estudios gracias a los trabajos que le fueron surgiendo en televisión.
Más tarde regresaría a Hollywood, donde haría amistad con los entonces desconocidos Martin Scorsese, Brian De Palma, Steven Spielberg y Susan Sarandon, entre otros. Gracias a esto, De Palma le dio un papel protagonista en Hermanas (Sisters, 1973). En 1974 aparece en el film de terror Navidades negras (Black Christmas), de Bob Clark, interpretando a Barb.
Tras una pausa profesional a causa de su matrimonio, Margot decidió volver a la actividad interpretativa. En esta ocasión su primer trabajo fue en la película de Richard Donner Superman. Tras el éxito de esta película, consiguió numerosos trabajos durante toda la década de 1980 entre los cuales están incluidas las secuelas de Superman.
En 1996, cuando iba a comenzar a escribir su autobiografía, empezó a volverse paranoica debido al trastorno bipolar que le fue diagnosticado, llegando a pensar que su marido quería matarla. Esto la llevó a huir y a fingir su propia muerte. Más tarde se sobrepondría de todo esto y seguiría trabajando.
En la cuarta temporada de la serie Smallville interpretó a Bridgette Crosby, la asistente del doctor Virgil Swann (interpretado por Christopher Reeve, el actor con el que protagonizó las cuatro películas de Superman), en los episodios "Cruzada" y "Transferencia".
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